Griffin ilmus korvpallikaardile, kui 2007. aastal Oklahoma ülikooli läks. Tugev ääremängija säras oma hüppevõimega, kuid kasutas seda mitmekülgselt - Griffin viskas oma viimasel hooajal NCAA-s keskmiselt 22,7 punkti ja haaras 14,4 lauapalli.

2009. aasta NBA draft'is sai temast Los Angeles Clippersi esivalik, kuid viimases eelhooaja mängus vigastas ta vasakut põlve ning pidi oma debüüthooaja hoopis vahele jätma. 2010. aasta sügisel mängis ta NBA-s oma esimese mängu ning sai oma esimesed punktid kirja vinge alley-oop pealtpanekuga.

Griffin võitis oma teisel hooajal liiga parima uustulnuka auhinna ning pääses kohe ka tähtede mängule, kus ta ka pealtpanekuvõistluse võitis. Pealtpanekud jäid tema mängustiili keskseks osaks ning "postrid" olid Los Angeleses igapäevane nähtus.

Järgmisel hooajal liitus meeskonnaga tagamängija Chris Paul, kelle väljakunägemine tegi Clippersist täieliku vaatemängu. Paul riputas pidevalt korvi kohale kõrgeid sööte, et Griffin ning keskmängija DeAndre Jordan need jõuga korvi suruks.

Ajal, mil Los Angeles Lakers oli madalseisus, sai Clippersist märkimisväärselt Los Angelese esiklubi. Ajalooliselt on vastasseis olnud kindlalt Lakersi poole kaldu ning toetajanumbrite osas Clippers muidugi hiiglasele lähedale ei jõudnud ega jõua, kuid nn Lob City ajastul oli meeskond üle pika aja tõsiseltvõetav.

Griffini ja Pauli juhtimisel jõudis Clippers stabiilselt play-off'i, kuid meeskond ei suutnud tugevas läänekonverentsis läbi murda, jäädes muuseas alla San Antoniole, Memphisele ja Oklahoma Cityle. 2017. aastal saadeti Paul vahetustehinguga Houstonisse, kuid selleks ajaks vigastuste küüsi jäänud Griffin ei suutnud enam tiimi kanda ning Clippers saatis ka tema pool aastat hiljem Detroiti.

Griffin tõestas Detroitis oma mitmekülgsust ning vastupidavust, kui juhtis vigastustest hoolimata võrdlemisi talendivaese Pistonsi play-off'i, kus nad kindlalt Milwaukee Bucksile alla jäid. Griffin jäi mõneks hooajaks veel Detroiti, liitus siis Brooklyn Netsiga ning mängis eelmisel hooajal Boston Celticsi eest, kuid ei suutnud ka neis kohtades finaali jõuda.

Oma karjääri jooksul viskas ta keskmiselt mängus 19 punkti, haaras kaheksa lauapalli ja jagas neli resultatiivset söötu. Parim hooaeg oli 2013/14, mil ta 24,1 punkti, 9,5 laua, 3,9 korvisöödu ja 1,2 vaheltlõikega kõige väärtuslikuma mängija valimisel Kevin Duranti ja LeBron Jamesi järel kolmandaks jäi. Järgmisel hooajal oli ta valimisel kaheksas.

Teisipäeval teatas 35-aastane ääremängija, et jätab korvpalliga hüvasti. "Ma ei kujutanud ette, et minust saab kunagi selline tüüp, kes kirjutab karjääri lõpus korvpallile tänukirja. Aga kui mõtlen oma karjääri peale, siis tahaksin lihtsalt tänulikkust väljendada," kirjutas Griffin sotsiaalmeedias.

"Olen tänulik iga hetke eest ja mitte ainult heade: võidud, auhinnad, pealtpanekud, meeldejäävad ajad pere, sõprade, fännide, meeskonnakaaslaste ja treenerite seltsis. Olen samaväärselt tänulik halbade hetkede eest: kaotused, vigastused, liiga paljud operatsioonid ning õppetunnid," jätkas ta. "Kõik need kogemused tegid mu 14 aastat liigas unustamatuks ja ma olen lihtsalt tänulik."

"Korvpall on andnud mulle elus nii palju ja ma ei muudaks ühtki asja. Viimasena pean kohustuslikus korras ütlema, et ootan põnevusega oma järgmist peatükki. Teen nalja, nüüd on kõik. Aitäh," lisas Griffin. "Oota. Kas ma olengi selline tüüp?"