Dominikaani Vabariigis üles kasvanud paremakäeline Colon sõlmis oma esimese lepingu juba 1993. aastal, debüüdi MLB-s tegi ta 1997. aastal Cleveland Indiansi eest. Hiljem mängis ta pikemalt näiteks Oakland Athleticsis ja New York Metsis, kokku veetis Colon MLB-s 21 hooaega.

2005. aastal nimetati Colon American League'i konverentsi parimaks söötjaks, neljal korral teenis ta kutse liiga tähtede mängule. 2016. aasta mais sai toona 42-aastane Colon MLB ajaloo vanimaks karjääri esimese kodujooksu löönud mängijaks. Mehhiko võistkonnaga sõlmis ta lepingu juba eelmisel aastal, kuid mullune hooaeg jäi koroonapandeemia tõttu ära.

Ookeani taga on Colon oma taustaloo ja välimuse tõttu omamoodi kultuskangelaseks. Suurema osa oma karjäärist on 180 sentimeetri pikkune Colon kaalunud enam kui 100 kilo, mistõttu on tema hüüdnimeks "Big Sexy" ehk "suur ja seksikas". Kui mees 1999. aastal Indiansiga nelja-aastast lepingupikendust sõlmis, kirjutas võistkond lepingusse klausli, millega lubati Colonile 12 ja pool tuhat dollarit iga korra eest, mil mehe kaalunumbrid ei ületanud hooaja jooksul toimunud kaalumistel 102 kilo piiri.

Kodusaarel kasvas Colon üles koos isaga puuvilju ja kohviube korjates, kuigi 2015. aastal rääkis ta New York Timesile, et õppis tööeetikat oma eeslilt Pancholt, kelle seljas ta pesapallitrennidesse ratsutas. Hiljem ehitas Colon kodulinna lastele treeningkompleksi, mille üht külge kaunistab Panchot kujutav seinamaal.

Karjääri alguses tunti Coloni tema ülikiirete, tihti 160 km/h piiri ületavate söötude tõttu, kuid vanemaks saades muutis ta oma stiili ja keskendus rohkem täpsetele, mitte tugevatele söötudele. "Lõpetasin olemast külapoiss, kes arvas, et võib iga kivi läbi seina visata. Minust sai mees, kes uskus, et püsib selles spordis kauem targalt mängides," kirjeldas Colon stiilimuutust ise.