Uruguayst pärit, aga Hispaania juurtega Santamaria tuli viis korda Nacionali meeskonnaga Uruguay meistriks, aga liitus 1957. aastal Euroopa tippklubi Madridi Realiga.

Järgnenud üheksa hooaja jooksul krooniti ta kuus korda Hispaania meistriks ja neli korda Euroopa Meistrite karikavõitjaks.

Vastavalt tolle aja kombele hakkas ta 1958. aastal esindama ka Hispaania koondist ja kuulus 1962. aasta maailmameistrivõistluste koondisesse. Eelnevalt oli ta saanud 1954. aastal Uruguay koondisega neljanda koha.

Pärast aktiivse mängijakarjääri lõppu pühendus Santamaria treeneritööle, olles muu hulgas Hispaania olümpiakoondise juhendaja 1968. aastal Mexico Citys ja 1980. aastal Moskvas.

Varem edukalt Espanyoli klubi juhendanuna sai temast 1980. aastal Hispaania täiskasvanute A-koondise peatreener ja ta juhendas koondist ka 1982. aasta kodusel MM-finaalturniiril. Seal aga ei jõudnud Hispaania teisest ringist kaugemale ja leping Santamariaga lõpetati, mispeale ta loobus jalgpallilistest tegevustest.

Santamaria võinuks kuuluda ka 1950. aastal maailmameistriks kroonitud Uruguay koondisesse, aga klubi ja koondis ei jõudnud tema mängimises kokkuleppele ja sellele MM-ile jäi hiljem kaitsjana hüüdnime "Müür" teeninud Santamarial sõitmata.