38-aastane Guardado on pidanud Mehhiko koondise eest 182 kohtumist, mis teeb poolkaitsjast nii riigi kui ka Põhja- ja Kesk-Ameerika ning Kariibi mere regiooni (CONCACAF) kõige staažikama koondislase.

2005. aastal koondises debüteerinud Guardado jättis kaaslastega hüvasti oktoobris peetud sõpruskohtumises Ameerika Ühendriikidega, kus ta vahetati esimesel poolajal välja.

Mehhiko koondisega osales ta viiel MM-finaalturniiril ja aitas meeskonna kolme oma regiooni suurturniiri ehk Gold Cupi võiduni (2011, 2015, 2019).

Hetkel kodumaal Leonis palliv Guardado veetis suurema osa karjäärist Euroopas, esindades näiteks Hispaania klubisid Real Betis ja Valencia, samuti hollandlaste PSV Eindhovenit.

Real Betisiga krooniti ta 2022. aastal Hispaania karikavõitjaks, PSV Eindhoveniga kaks korda Hollandi meistriks (2015, 2016) ja karikavõitjaks (2015, 2016).

Guardado karjääri pikkus sõltub sellest, kuidas Leoni klubi peagi algavates Mehhiko kõrgliiga sõelmängudes läheb. Pärast karjääri lõppu soovib mehhiklane jääda jalgpalliga seotuks ja kohaliku meedia teatel liitub ta rahvuskoondise treeneritetiimiga.