1995. aastal kodumaal Corinthians Alagoano jalgpalliklubis mängimist alustanud Pepe alustas profikarjääri juba 2001. aastal ning liitus 2004. aastal Portoga, kelle eest pidas toona 89 kohtumist.

2007. aastal sai temast Madridi Reali kaitseliini tugitala ning järgmise aastakümnendi jooksul võitis kohati jõhkra mängustiiliga kaitsja kolm Hispaania meistritiitli ning sama palju Meistrite liiga tiitleid. Kokku kandis ta Reali särki 334 kohtumises. 2017. aastal liitus ta Türgi suurklubi Istanbuli Besiktasega, kuid kui meeskond sattus järgmisel aastal majanduslikesse raskustesse, lõpetati tema leping.

Pepe otsustas siis kodumaale naasta ning liitus taas Portoga, kus ta mängis oma klubikarjääri viimased kuus hooaega. Kokku esindas ta Portot üheksa hooaega, selle aja jooksul tuli ta Portugali meistriks neljal korral ning karikavõitjaks viiel korral.

Brasiilias sündinud keskkaitsja tegi oma koondisedebüüdi 2007. aastal ning lõpetas karjääri sel suvel Saksamaal toimunud EM-il, kus Portugal veerandfinaalis Prantsusmaale penaltiseerias kaotas. Temast sai kõige vanem mängija, kes EM-finaalturniiril mänginud, kuid säravaim saavutus on loomulikult 2016. aastal võidetud Euroopa meistritiitel.

Tema mängustiil oli äärmiselt füüsiline ja vastuoluline, oma karjääri jooksul näidati talle 17 punast kaarti ning lausa 212 kollast kaarti. Samas oli ta terve oma karjääri vältel Euroopa tippklubide ja ühe parima koondise kaitse tugitala ning väravad Portugali, Madridi või Porto vastu ei tulnud kergelt ega ilma valuta.

Cristiano Ronaldo, tema pikaajaline tiimikaaslane nii Realis kui koondises, ütles, et teistsugust Pepet maailmas ei ole. "Sõnad ei seleta, kui palju sa mulle tähendad, sõber," kirjutas Ronaldo. "Me võitsime kõik, mis platsil võita saab, aga meie suurim saavutus on sõprus ja austus. Sa oled unikaalne. Aitäh kõige eest."